明湖广武陵人，字文弱。杨鹤子。万历三十八年进士。除杭州府教授，累进户部郎中。天启初，引疾归。崇祯初，起河南副使，十年累擢至兵部尚书，用“四正六隅”(十面网)之策围攻农民军。闻熊文灿在闽办海盗有成效，荐之总理六省军务。文灿专主招降，嗣昌既任之，乃曲为之解。十一年，夺情入阁，仍掌兵部。是年清兵再次入关，卢象升主战，嗣昌主和，遇事掣肘，致象升孤军战殁，嗣昌贬三秩，戴罪视事。十二年，文灿招降之张献忠等再起。崇祯帝特旨命嗣昌督师。次年，经襄阳入川驻重庆，追击献忠军。而献忠“以走致敌”，明军疲于奔命。十四年，献忠军长驱出川，破襄阳，杀襄王。时李自成亦破洛阳，杀福王。嗣昌闻之，畏罪自杀。有《杨文弱先生文集》。